Alzheimer et plaques amyloïdes : la fin d'un mythe ?

La récente rétractation d'études sur la maladie d'Alzheimer remet en question la qualité et la fiabilité des recherches scientifiques dans ce domaine. Cette situation a pris une ampleur considérable après la découverte de manipulations d'images dans des études datant de 2006 et 2009. Ces manipulations ont suscité de sérieux doutes sur les traitements basés sur les protéines B-amyloïdes, qui ont été au cœur des recherches et des thérapies développées pour traiter la maladie d'Alzheimer.

Par Thomas Kassab, publié le 14 juin 2024

Alzheimer et plaques amyloïdes : la fin d’un mythe ?

Sommaire

Manipulations d’images et répercussions

Les études incriminées avaient joué un rôle déterminant dans le développement de théories et de traitements visant à réduire les plaques B-amyloïdes dans le cerveau. Ces plaques, composées de peptides β-amyloïdes, sont considérées comme un marqueur pathologique de la maladie d’Alzheimer. La manipulation des images dans ces études remet donc en cause l’efficacité et la validité des traitements qui en découlent.

Les traitements anti-amyloïdes

Depuis une vingtaine d’années, la recherche thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer est tournée vers un unique objectif : réduire l’accumulation de peptides amyloïdes pathologiques dans le cerveau des personnes présentant les premiers signes de cette maladie neurodégénérative.

En France, les traitements disponibles pour la maladie d’Alzheimer ciblent principalement les symptômes et tentent de ralentir la progression de la maladie. Parmi les médicaments commercialisés, nous pouvons citer :

  1. Aricept (donépézil) : Ce médicament inhibe l’acétylcholinestérase et est utilisé pour traiter les symptômes cognitifs de la maladie d’Alzheimer.
  2. Exelon (rivastigmine) : Un inhibiteur de l’acétylcholinestérase et de la butyrylcholinestérase, utilisé pour traiter la démence associée à la maladie d’Alzheimer.
  3. Ebixa (mémantine) : Ce médicament est un antagoniste des récepteurs NMDA et est utilisé pour traiter les formes modérées à sévères de la maladie d’Alzheimer.

Mécanisme d’action des traitements

Les traitements actuels pour la maladie d’Alzheimer agissent principalement sur les neurotransmetteurs pour améliorer les symptômes cognitifs et comportementaux. Bien que ces traitements ne ciblent pas directement les plaques B-amyloïdes, ils jouent un rôle essentiel dans la gestion des symptômes.

  1. Inhibition de l’acétylcholinestérase : Les médicaments comme Aricept et Exelon empêchent la dégradation de l’acétylcholine, un neurotransmetteur important pour la mémoire et l’apprentissage, augmentant ainsi sa disponibilité dans le cerveau.
  2. Antagonisme des récepteurs NMDA : Ebixa agit en bloquant les récepteurs NMDA, réduisant ainsi l’excitotoxicité causée par des niveaux excessifs de glutamate, un autre neurotransmetteur impliqué dans la maladie d’Alzheimer.

Origines et limites de l’hypothèse amyloïde

La définition actuelle de la maladie d’Alzheimer repose sur la présence de dépôts (« plaques ») de peptides amyloïdes bêta (Aβ) dans le cerveau, autour de neurones morts ou en apoptose, mais aussi autour de vaisseaux sanguins cérébraux. Des enchevêtrements de protéine tau anormale (« tangles ») sont également présents dans le cerveau des personnes atteintes.

Les peptides amyloïdes sont issus d’une protéine précurseur (APP, Amyloid Precursor Protein) qui est scindée par des enzymes appelées sécrétases. Ce sont les bêta et gamma sécrétases qui libèrent des protofibrilles solubles d’amyloïde bêta. Celles-ci deviennent ensuite insolubles et précipitent sous la forme de plaques. L’hypothèse dite « amyloïde » postule que ces dépôts de peptides amyloïdes sont à l’origine des troubles cognitifs caractérisant la maladie d’Alzheimer.

Cependant, certains peptides amyloïdes bêta (par exemple l’amyloïde bêta 40, Aβ40) ont des fonctions physiologiques dans le cerveau sain : promotion de la croissance des neurones, voire rôle antimicrobien. Il faut donc distinguer Aβ physiologiques et Aβ pathologiques.

Depuis des années, des voix s’élèvent pour remettre en cause l’hypothèse purement amyloïde de la maladie d’Alzheimer. Les résultats des études les plus récentes, où une diminution massive de l’accumulation des peptides amyloïdes a été obtenue sans véritable impact clinique et au prix d’effets indésirables graves, vont dans le sens de ces critiques.

La course aux inhibiteurs de la production d’amyloïde bêta pathologique

La recherche thérapeutique s’est, depuis une vingtaine d’années, tournée vers l’identification de substances capables de réduire la production d’Aβ dans le cerveau (et, en particulier, d’Aβ42). Parmi les molécules étudiées figurent les inhibiteurs des bêta et gamma sécrétases.

Concernant les inhibiteurs de la bêta sécrétase (BACE), diverses substances ont été évaluées : verubecestat, lanabecestat, atabecestat, umibecestat, elenbecestat, etc. L’elenbecestat a été le dernier inhibiteur de la BACE à faire l’objet d’essais cliniques de phase III. Son développement a été interrompu en raison d’un rapport bénéfice/risque défavorable. D’autres inhibiteurs de BACE tels que le LY3202626 et l’umibecestat ont également été abandonnés en raison de l’absence d’effets significatifs sur la cognition et de l’aggravation des troubles cognitifs, de l’atrophie cérébrale et de la perte de poids.

Concernant les inhibiteurs de la gamma sécrétase (EVP-0962, itanapraced, avagacestat, semagacestat, begacestat), nombre d’entre eux ont été associés à un risque accru d’effets indésirables graves tels que des cancers de la peau et un déclin cognitif. Cette toxicité est liée à leur capacité à bloquer les voies dites NOTCH, un système de communication intercellulaire essentiel.

La piste de la vaccination (immunothérapie active)

En 1999, une équipe a rapporté que, chez des souris transgéniques modèle murin de MA, l’injection d’un vaccin dirigé contre une forme d’amyloïde bêta (AN-1792) était capable d’éliminer l’accumulation de peptides amyloïdes et inversait le cours de la maladie. Cependant, les essais cliniques chez l’homme n’ont pas montré de bénéfices cliniques significatifs et ont été arrêtés en raison de méningo-encéphalites.

La piste des anticorps monoclonaux (immunothérapie passive)

Depuis 2011, la recherche s’est orientée vers une immunisation passive contre les peptides amyloïdes. Après plusieurs échecs, un anticorps monoclonal a été approuvé par la FDA en juin 2021 : l’aducanumab (Adulhelm), bien que cette autorisation ait été controversée en raison de l’avis négatif du comité d’experts ad hoc de la FDA. L’aducanumab a effectivement diminué la charge amyloïde des patients, mais sans impact majeur sur l’évolution de la maladie.

En janvier 2023, la FDA a accordé une AMM à un deuxième anticorps monoclonal, le lecanemab (Leqembi). L’essai clinique de phase III a montré une diminution de la charge amyloïde et un effet clinique modeste, mais significatif. Cependant, le profil de sécurité du lecanemab, en particulier le risque d’hémorragie et d’œdème cérébraux, suscite des inquiétudes. La décision de la FDA a surpris les neurologues en raison du mauvais profil de sécurité du lecanemab.

Controverses et perspectives

Les découvertes récentes de manipulations d’images ont jeté un voile de doute sur les recherches antérieures, incitant la communauté scientifique à reconsidérer les approches thérapeutiques actuelles. Ces événements soulignent la nécessité de standards rigoureux et de transparence dans les recherches scientifiques.

Après chaque essai clinique portant sur un éventuel traitement de la maladie d’Alzheimer, la question de la pertinence de l’hypothèse amyloïde se pose un peu plus. À ce jour, plus de 25 études visant à réduire la charge amyloïde n’ont pas montré de résultats cliniques convaincants. Certains experts proposent que l’accumulation d’Aβ entraîne l’accumulation de tau, plus directement liée aux troubles cognitifs, et que la charge amyloïde devra être durablement réduite à un très faible niveau pour qu’un effet clinique significatif soit obtenu. Si c’était le cas, il y aurait un fort décalage temporel entre l’élimination des peptides amyloïdes et la possibilité d’observer un bénéfice.

D’autres spécialistes sont désormais convaincus que, si l’accumulation de peptides amyloïdes est bien liée à la maladie d’Alzheimer, rien ne prouve qu’elle joue un rôle dans l’apparition des troubles cognitifs. Certains la comparent à de la fumée qui, certes, indique la présence d’un feu, mais dont l’élimination ne réduit en rien l’incendie. Pour ces experts, il est légitime de se demander si, depuis vingt ans, nous n’avons pas essayé d’aérer la pièce plutôt que d’éteindre les flammes.

En conclusion, bien que les traitements actuels offrent une certaine promesse dans la gestion des symptômes de la maladie d’Alzheimer, il est indispensable de valider ces thérapies par des recherches indépendantes et rigoureuses. La communauté médicale et pharmaceutique doit également explorer d’autres voies thérapeutiques pour offrir des options de traitement plus fiables et efficaces aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

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